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Sidney kehrt in ihr Heimatdorf zurück.
Zehn Jahre sind vergangen, seitdem sie sich zum letzten Mal mit dem verrückten Maskenmann duellieren musste. Doch unmittelbar nach ihrer Ankunft klingelt wieder das Telefon: Der Killer meldet sich zurück. Und lässt Taten folgen: Sidney, ihre Freunde und die Teenager der Stadt können sich nach ersten Morden nicht mehr sicher fühlen. Und während man mit Debatten über die veränderten Regeln des Horrorfilms dem Modus Operandi des Mörders auf die Spur kommen will, geht das Töten unvermindert weiter. Zehn Jahre nach Abschluss der "Scream"-Trilogie exhumieren Wes Craven und Kevin Williamson den mittlerweile legendären Maskenmann, der 1996 mit dem ersten Film der Saga die immer noch andauernde Renaissance des Horrorfilms einläutete. Mit dem gleichen Sinn für Postmodernität werden die Entwicklungen des Genres debattiert, während der Killer wieder Jagd auf Sidney, ihre Freunde und eine neue Gruppe von Teenagern macht. Neve Campbell, David Arquette und Courteney Cox sind wieder mit von der Partie.
